Explicación
El estudio muestra que el riesgo de demencia no se debe a una sola enfermedad (como Alzheimer), sino a la acumulación de múltiples patologías neuropatológicas como las siguientes:
- Enfermedad vascular cerebral (aterosclerosis, arteriolosclerosis, infartos)
- Patología amiloide/tau (placas de beta-amiloide, ovillos neurofibrilares, angiopatía amiloide cerebral),
- Cuerpos de Lewy neocorticales (α-sinucleína).
- TDP-43 y esclerosis hipocampal.
Hipocampo y corteza entorrinal: consolidación de la memoria, orientación espacial y aprendizaje.
Neocorteza (frontal, temporal, parietal): pensamiento abstracto, lenguaje, percepción sensorial y funciones ejecutivas.
Ganglios basales y tálamo: integración de la información motora y cognitiva; coordinación de respuestas.
Vasos cerebrales: mantienen perfusión y oxigenación neuronal; prevención de isquemia.
Amígdala y sistema límbico: procesamiento de emociones, conducta social y regulación autonómica.
β-amiloide: depósitos extracelulares en forma de placas seniles, que alteran la comunicación sináptica.
Tau hiperfosforilada: genera ovillos neurofibrilares, destruye microtúbulos y bloquea el transporte axonal.
α-sinucleína: acumulada en cuerpos de Lewy, provoca alteraciones cognitivas y conductuales.
TDP-43: inclusiones citoplasmáticas asociadas a esclerosis hipocampal que afecta gravemente la memoria.
Normalmente: La proteína Tau se une a los microtúbulos del citoesqueleto neuronal, estabilizándolos.
Patológico:
Diversas enzimas (como Cdk5 y GSK-3β) hiperfosforilan a la proteína Tau.
Esta Tau hiperfosforilada pierde afinidad por los microtúbulos por lo que los microtúbulos se desestabilizan y se despolimerizan.
La Tau fosforilada tiende a agregarse en forma de ovillos neurofibrilares.
Consecuencia: Alteración del transporte axonal y muerte neuronal.
Microtúbulos intactos: estructuras cilíndricas que funcionan como “autopistas” dentro de la neurona.
Proteína tau normal: actúa como estabilizadora de los microtúbulos, manteniendo el transporte de nutrientes, neurotransmisores y organelos.
Resultado: la neurona conserva su estructura y comunicación sináptica de manera eficiente.
Tau hiperfosforilada: la proteína tau se modifica químicamente y pierde su capacidad de estabilizar los microtúbulos.
Desintegración de microtúbulos: la “red de transporte” colapsa dentro de la neurona.
Ovillos neurofibrilares: la tau alterada se agrupa en forma de filamentos anormales dentro de la célula.
Consecuencia: interrupción del transporte axonal, acumulación de desechos, pérdida de función sináptica y muerte neuronal.
La APP (Amyloid Precursor Protein) es una proteína de membrana y dependiendo de la enzima que la corte, se generan distintos productos:
α-secretasa: ruta no patológica, no produce β-amiloide.
β-secretasa + γ-secretasa: producen péptidos Aβ (beta-amiloide) que pueden:
Formar oligómeros solubles que resultan tóxicos para la sinapsis que agregarse en placas amiloides extracelulares resulta ser una característica clásica del Alzheimer.
1.Localización normal
•La proteína TDP-43 se encuentra dentro del núcleo de la neurona.
•Su función principal es regular el metabolismo del ARN (transcripción, splicing, transporte).
2.Acumulación citoplasmática anormal
•TDP-43 se hiperfosforila y se marca con ubiquitina.
•Abandona el núcleo y empieza a acumularse en el citoplasma.
3.Depleción nuclear
•El núcleo se queda sin TDP-43 funcional.
•Se interrumpen procesos esenciales de regulación genética y estabilidad del ARN.
4.Fragmentación y toxicidad
•La proteína acumulada en el citoplasma se fragmenta en pedazos insolubles.
•Estos fragmentos forman agregados tóxicos que alteran la función neuronal y dañan organelos (como mitocondrias y sinapsis).
5.Consecuencia final
•La neurona pierde viabilidad y termina en muerte celular, contribuyendo a enfermedades neurodegenerativas
Acumulada en cuerpos de Lewy, provoca alteraciones cognitivas y conductuales.
Aterosclerosis y arteriolosclerosis: endurecimiento y estrechamiento de vasos cerebrales.
Infartos macro y microscópicos: reducen la reserva cognitiva.
Angiopatía amiloide: depósitos de β-amiloide en vasos qué generan microhemorragias.
Consecuencia: menor perfusión y oxigenación que lleva hipoxia neuronal y genera deterioro cognitivo (atención, velocidad de procesamiento y memoria).
La combinación de patologías acelera el deterioro cognitivo en la vejez.
Placas y ovillos que generan pérdida de sinapsis y muerte neuronal.
Cuerpos de Lewy que generan déficit en redes corticales y límbicas.
TDP-43 que generan disfunción hipocampal severa.
Patología vascular que generan aterosclerosis, microinfartos y angiopatía amiloide provocando un menor flujo sanguíneo y daño neuronal.
Resultado final: atrofia cortical e hipocampal + alteraciones multisistémicas.
TDP-43 / hipocampal: 43% que es el principal factor.
Vascular: 32% que generan microinfartos y aterosclerosis.
Amiloide/Tau: 24% que contribuye a deterioro sináptico.
Lewy bodies: 1% que puede ser menor, pero clínicamente significativo en algunos casos.
Síntomas cognitivos: pérdida progresiva de memoria, desorientación, déficit de atención, problemas de lenguaje.
Síntomas ejecutivos: dificultad para planear, resolver problemas y mantener la concentración.
Síntomas conductuales: depresión, apatía, ansiedad, irritabilidad.
Manifestaciones mixtas: demencia de origen multifactorial (Alzheimer + vascular + Lewy + TDP-43).
Implicación clínica: los tratamientos deben ser multifocales, no solo dirigidos a una proteína
Power, M. C., Mormino, E., Soldan, A., James, B. D., Yu, L., Armstrong, N. M., Bangen, K. J., Delano-Wood, L., Lamar, M., Lim, Y. Y., Schneider, J. A., Bennett, D. A., & Boyle, P. A. (2018). Combined neuropathological pathways account for age-related risk of dementia. Annals of Neurology, 84(1), 10–22. https://doi.org/10.1002/ana.25246
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